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常規收集醫療數據開展觀察性研究,研究方法怎么寫

2019-6-10 作者:彭曉霞 等 譯   來源:醫咖會 我要評論0
Tags: 醫學人文  

內容來自《藥物流行病學雜志》2019年第28卷第3期,原題目為《使用常規收集醫療衛生數據開展觀察性研究的報告規范(藥物流行病學版)》。文章譯自:BMJ, 2018, 363: k3532。譯者申明:RECORD-PE規范中文版翻譯得到RECORD指導委員會授權、認可發表。譯者為聶曉璐,武澤昊,趙厚宇,詹思延,孫鳳,彭曉霞。

將這篇文章分享給醫咖會的伙伴們,希望大家能從中有所收獲。

(感謝彭曉霞教授的授權)

之前的文章簡要介紹了RECORD-PE 規范,詳見:一表總結:常規收集醫療數據開展觀察性研究的報告規范。今天這篇文章,我們將對報告規范中研究設計相關條目進行詳細說明,并輔以實例幫助大家理解。

方法(研究設計)

1. RECORD-PE 規范條目4.a

如果使用多種研究設計,應報告包含特定研究設計的細節(以及特征)。

1.1 解釋

STROBE規范推薦研究者在論文靠前的部分提供研究設計的關鍵要素。因為常規收集醫療衛生數據通常在實施研究之前收集,研究者理論上可以根據研究問題使用一系列研究設計[如自身對照病例系列研究(self controlled case series stuies)、隊列研究或病例對照研究]或設計特征[如新用藥者設計(new user dsigns)]。論文中使用的一系列研究設計沒有直接包含在RECORD 規范中。

藥物流行病學研究從兩個方面擴展STROBE規范。首先,現有STROBE規范未涵蓋該領域的研究者經常使用的特定研究設計特征[如陽性對照新用藥者設計(the active comparator new user design)];其次,一篇論文中使用多種設計或設計特征是很常見的。讀者應該能夠獲悉使用了哪些研究設計或設計特征。這些信息將有助于感興趣的讀者重復使用相關的研究方法。

研究作者應該對這類研究設計或設計特征描述盡可能多的細節以使讀者了解采用的設計。如果使用了多種研究設計或設計特征,作者應說明哪種設計用于主要分析。作者也應該對論文與研究方案的任何偏離進行論述和闡釋,或明確說明最終分析完全遵循了初始的研究方案。

1.2 實例

1.2.1 具體設計特征(陽性對照新用藥者設計)

采用新用藥者隊列設計比較初始使用標準劑量的達比加群或利伐沙班治療非瓣膜性房顫(atrial fibrillation, AF) 的療效。采用國際疾病分類系統第9 版(ICD-9)編碼,識別所有門診與住院患者中被確診為房顫或房撲的患者,并要求他們在2011年11月4日(利伐沙班被美國批準用于AF) ~2014年6月30日首次處方兩種藥物中任何一種。

排除以下患者:進人醫療保險(Medicare) A、B和D部分(A 部分主要為住院醫療相關信息,B部分主要為醫療需要和預防相關信息,D部分包括處方藥物和報銷相關信息)的時間少于6個月;年齡小于65歲;曾接受華法林或任何新型口服抗凝藥治療;居住在專業護理機構或養老院;或者在他們滿足隊列合格處方日期(標簽日期)前接受臨終關懷護理者……因為研究目的是直接比較達比加群和利伐沙班,沒有包括華法林治療隊列。

1.2.2 具體設計特征(中斷時間序列分析)

為分析估計抗生素處方隨時間發生的變化趨勢,對中斷時間序列數據采用分段線性回歸分析,這是一種常用的類試驗方法,用于評估在明確定義事件后結局指標發生的趨勢變化。對于每個出生周的隊列,分別估計了開具至少1個抗生素處方的1年風險,并進行阿莫西林和青霉素V的亞組分析。

1.2.3 具體設計特征(藥物使用/風險最小化干預措施的效果評價)

經過歐盟的集中授權,2011 年8月1日,兩種劑量(150或110mg bid)的達比加群被批準上市,用于預防患有非瓣膜心房顫動且有一個或多個卒中風險因素患者的卒中發生……

隨著早期上市后報告了出血事件,監管機構提出警示性建議。歐洲藥品管理局(EMA)在2011年11月18日的安全性更新中,建議應對老年患者開低劑量處方。此外,此更新聲明強調監測腎功能的重要性,特別是75歲以上的患者。對此安全更新的影響以及先前描述的(監管)框架的特征,將在下面所述的案例研究中進行介紹。

2. RECORD-PE 規范條目4.b

推薦使用圖表來說明研究設計的主要方面,包括暴露、洗脫、滯后和觀察期,以及相關的協變量定義。

2.1 解釋

建議使用圖表來說明總體研究設計或患者納入的時間軸[包括關鍵研究方面,如處方開始和結束、風險期(risk periods)、暴露期(exposed periods) 、未暴露期(unexposed periods) 、寬限期(grace periods)、誘導期(induction perods)和洗脫期(washout periods)]。暴露期在藥物流行病學中較為復雜,讀者通常難以理解;這個條目不是RECORD規范具體推薦的。

如果研究中包含超過一種類型的設計或分析,建議對每個設計或分析均用圖表給予說明。可以將潛在的復雜分析設計,包括患者間或患者內有多個風險期的研究,通過可視化圖表進行展示,從而避免誤解描述設計和實施的文字段落。

2.2 實例

2.2.1 自身對照病例系列研究中的暴露評估期的說明

Douglas等有關奧利司他的使用和急性肝損傷風險的一篇論文中包含描述研究患者的典型時間軸。該研究采用自身對照病例系列設計,該圖提供了展示同一患者未暴露和暴露的時期分布(基線、治療前期和奧利司他暴露后多個時間段),并強調肝損傷的風險期。

2.2.2 隊列研究中暴露評估期的說明

Kim 等針對tolciluzimab(基因重組藥物)的使用和心血管事件風險開展研究,使用陽性對照新用藥者方法比較兩種治療類風濕性關節炎的生物藥品。文獻中的圖2展示了兩個關鍵的人選標準(使用≥1種生物藥,并且類風濕性關節炎診斷之前沒有暴露于特定藥物的患者)和兩個暴露組的隨訪期,包括洗脫時間窗。同時對暴露時期也進行了清晰地標記,并對刪失事件進行了描述。

方法(場景)

1. RECORD-PE 規范條目

沒有對現有STROBE條目制定REC0RD-PE擴展條目。

2. 解釋

正如RECORD規范解釋性文件中所述,讀者需要了解數據收集原因和內容,以便能夠評估信息偏倚的潛在可能性,例如,數據收集是用于臨床照護還是計費結算。讀者也應該能夠確定是否數據庫人群可以代表研究源人群,以評估結果的外推性。

方法(研究對象)

1. RECORD-PE 規范條目6.1.a

描述研究入選標準和用于識別研究總體的入選標準順序。明確是否只納入具有特定指征的使用者、是否允許患者一次或多次進入研究人群。

2. 解釋

當患者是按照他們暴露于一種(或多種)藥物進行入組時,可能有多種方法來制定納入標準;因此RECORD規范需要進行擴展。在解釋性文字中提到的人群被分為3個層次,分別是源人群、數據庫人群和研究人群。

在斯堪的納維亞地區,很多數據庫中的源人群和數據庫人群可能是由相同的個體所組成,因為數據庫包括了該國的全體人口。

研究人群來源于數據庫人群,并且滿足納人標準的人群(以初級保健數據庫為例,他們均享受初級保健服務,并都包含在數據庫中)。提供詳盡的納人和排除標準用以確定研究人群十分重要,納人排除標準需要包括明確定義暴露狀態和其他合適的標準。作者還應該明確排除標準是用于研究的入組日期的之前還是之后。報告這些細節會極大地增強研究的可重復性,同時增強評估研究結果的相關性和真實性的能力。

應詳細描述匹配方式。對于對照的抽樣,應該報告抽樣實施的時間軸是按照風險集進行還是發病密度進行。需要解釋沒有合適對照的情況下如何處理(比如,放寬匹配標準或排除標準)。進一步敘述是否使用頻數匹配或是個體匹配,以及匹配過程中是否可放回以及相應的算法(如貪婪最鄰近匹配)。

3. 人群選擇的實例

由van Staa等完成的研究中,納人口服糖皮質激素的使用者,并將其定義為:永久注冊的18歲及以上患者,從進入英國全科醫療研究數據庫(General Practice Research Database, GPRD )之日開始到研究結束(1997年12月),接受過一次或多次口服糖皮質激素處方的人群。

Shin等報告,病例的指示日期定為隨訪日期,即為人院開始的日期。每一個病例,會采用風險集抽樣隨機抽取10個對照,按照性別、年齡(± 1 歲)、進入隊列的日期(±90d)和隨訪持續時間進行匹配;對其中的一個病例,為匹配到合適的對照,年齡的匹配條件放寬至上下2歲。

方法(變量)

1. RECORD-PE 規范條目7.1.a

描述如何構建藥物暴露定義。

1.1 解釋

作者需要詳盡敘述如何獲得藥物暴露編碼列表。該信息包括檢索的詞典(如解剖治療化學(ATC)分類或數據庫;或國家特有的編碼,如美國國家藥物編碼)以及檢索數據庫和詞典的方式(如人工或是自動),也可包括藥物成分的名稱、檢索操作的路徑以及采用ATC分類的級別。

這種程度的細節可使讀者解釋暴露定義的完整性和準確性,并保證結果的可重復性,這些信息超出RECORD 規范的具體內容。

1.2 實例

藥物暴露定義的確定:評估的主要暴露為,妊娠早期暴露于任何抗抑郁藥物(ATC編碼起始為N06A)和選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥(SSRIs;ATC編碼起始為N06AB)。

暴露依據兩種來源的信息定義:“母親的自我報告(適用于子代出生于1996 ~ 2012年的女性)以及發藥記錄(適用于子代出生于2006 ~ 2012年的父母)。母親妊娠早期的用藥情況來自于醫學出生登記(Medical Birth Register),基于發藥記錄的用藥信息則來自于處方藥物登記(Prescribed Drug Register),處方藥物登記涵蓋自2005年7月以來瑞典所有的藥物分發及隨附的處方。

2. RECORD-PE 規范條目7.1.b

明確獲得個體藥物暴露信息的數據來源。

2.1 解釋

作者應該寫明數據的來源,以及電子記錄代表的是來自于電子醫療記錄中發出的處方還是收回的處方信息。讀者也需要了解數據庫是否包含有關報銷的處方、線下藥品發放、醫療服務者直接提供的藥品(樣品)或非處方藥的使用等相關信息,同時還需要了解這些信息的完整度。

2.2 實例

寫明藥物暴露定義的信息來源:在丹麥,研究人群包含了在Aarhus大學處方數據庫(Aarhus university prescription database, AUPD )中記錄的口服降糖藥使用者。該數據庫覆蓋了丹麥的北部和中部地區人口,2010年總覆蓋的年中人口數為180萬,約占丹麥總人口的1/3。

AUPD保存著該地區自1998年以來門診藥房收回的所有報銷處方。在英國,使用口服降糖藥的病例可通過英國全科醫療研究數據庫(general practice research database, GPRD)來獲得,目前也被稱作臨床實踐研究數據鏈(clinical practice research datalink, CPRD)。

3. RECORD-PE 規范條目7.1.c

描述定義個體藥物暴露的時間窗。應提供選擇特定時間窗的基本原理。明確潛在左截斷或左刪失的程度。

3.1 解釋

暴露的時間可以定義為,如第一次開具處方后的天數(請參考RECORD-PE規范條目4 中的推薦圖表)。用藥天數可以通過處方開具的藥片數量、再次填寫記錄的天數,或者按規定或假定適應證的每日用藥量來得到。

通常使用常規收集醫療衛生數據的研究者可能無法獲得患者具體用藥信息。讀者需要能夠了解研究者對服藥時間的推斷是基于日常處方還是直接通過用藥信息來確定。對依據藥物暴露而產生的特定變量也應該提供詳細描述。

這些變量可能包括收集到的劑量相關信息或在規定時間內回收處方的總量。例如包括持續時間、累積劑量以及新近用藥[是指目前(current)、新(new)、最近(recent)、之前(former)的藥物使用]。

作者應該明確是否僅包括新用藥者,還是同時包括新用藥者(new users)和現用藥者(prevalent users)。作者應該在將患者劃分為新使用者之前,采用定義的洗脫期,來清晰界定他們納入的人群為新用藥者還是從未接受治療的患者(treatment naive new users) ,如相對于從未接受治療的患者,新用藥者可能是再次用藥的患者。

作者應詳細描述處方的每日劑量假設(如果沒有記錄的話)、處方覆蓋的持續時間、以及用以定義以下特征的寬限期長度,如換藥、 停藥、持續用藥和沾染等。

考慮到再次填寫行為的變化,重復開具處方的間隔時間足夠短時可以認為是連續用藥。如果距離上一次處方的時間已經超過了既定的截止時間(基于估計的處方天數),而沒有新的再次處方,通常認為未連續服藥。這個問題對于電子醫療記錄這類系統來說可能很重要,因為存在多個編碼的時間。讀者可能想要咨詢最新的關于如何計算這種暴露持續時間以及如何報告相關方法學的推薦意見。

暴露時間的定義也可以被用來評估不連續用藥的結局。因為通過處方或者回收記錄測量真實藥物攝入是有局限的,所以作者需詳細報告用以定義暴露時間的算法和假設。研究者可以使用不同暴露持續時間的定義來進行敏感性分析,這部分結果可以在正文或附錄中呈現。

在常規收集醫療衛生數據中,左側或右側截斷和刪失的問題可能也會影響藥物暴露的定義和結局數據,從而導致重要的錯分和偏倚——因此,這些問題應該在使用常規收集醫療衛生數據研究中予以報告。

例如,右截斷可能存在于電子醫療記錄中,因為當病人不適合保險覆蓋的范圍時,他們會在不同醫療機構之間或管理系統內發生轉移;關于這些方面的處理決定,應該向讀者進行闡明。

3.2 定義暴露時間窗的實例

Patorno等報告,暴露被定義為在妊娠早期(末次月經后的第一個90d)至少有一次鋰劑的處方記錄。對照組中包括在懷孕開始前3個月或妊娠早期沒有發放鋰劑或拉莫三嗪的女性。懷孕前3個月沒有發放記錄的標準的加入,是為了避免錯誤地將從懷孕開始前已有處方記錄的女性劃定為非暴露組。

Larivée等報告,大多數醫療衛生數據庫存在左截斷的情況,導致病史以及先前的用藥記錄不完整。這一問題在醫保數據庫中尤其嚴重,因為在非醫保覆蓋時段內沒有可使用的信息。如美國醫療保險(US Medicare)數據庫僅包含65歲及以上的患者。這種截斷的情況在臨床實踐研究數據鏈(CPRD) 中,可以對出現在不同醫療機構的患者信息進行交換而得以部分解決,但這樣的交換只能在兩個數據庫使用同樣的軟件時才可能實現,在不同數據庫間將患者記錄鏈接起來是不可能的。

4. RECORD-PE 規范條目7.1.d

明確事件如何歸因于當前(current)、先前(prior)、既往(ever)或者累積(cumulative)的藥物暴露。

4.1 解釋

在藥物流行病學研究中,通常需要比較兩種藥物或兩個及多個時段的不良事件發生率。不良事件發生率的定義為,發生不良事件的人數除以給定暴露風險下的時間總數。

思考并清晰報告如何定義風險暴露時間是至關重要的。風險暴露時間的定義依賴于藥物的藥動學特性、研究終點的性質、患者相關的因素以及合理的誘導期(藥物與終點之間)的假設。

當暴露變量是二分類變量時,結果可歸因于藥物在“當前暴露(currently exposed)”到“既往暴露(ever exposed )”中任一時間的暴露。處理這一問題的另一個風險歸因模型是“藥物加滯后時間窗”。在這個模型中,某事件的發生可以被歸因于停藥后一段時間內的治療,因此可以給予藥物繼續在體內發揮殘留效應或者結局延遲出現的時間。

不同的風險歸因模型可導致相同的數據得出不同的結論。這個問題促使風濕病學生物醫學注冊登記規范建議的誕生,研究小組應該在回答相同的研究問題中采用相似的風險歸因模型,以提高研究間的可比性。在確定風險歸因模型時,研究人員還需要考慮特發性偏倚的可能性,例如,使用一種藥物以治療未診斷結局的早期癥狀。如果可能存在特發性偏倚,作者需要在正文中描述。

4.2 實例

描述事件如何歸因于藥物暴露:在統計分析將結核感染病例歸因于抗腫瘤壞死因子療法時使用兩種不同的模型:“用藥中”(如果患者在診斷時積極接受相關藥物治療)以及“最近用藥”。

5. RECORD-PE 規范條目7.1.e

當檢查藥物劑量和風險歸因時,應該描述如何考慮當前治療、歷史治療或治療時間。

5.1 解釋

不良事件的風險可以受到當前或歷史治療的影響。因此,研究人員需要在分析時考慮當前和歷史藥物暴露。在模型中僅納入當前的用藥,不論是二分類變量還是當前劑量,都基于這樣的假設,即既往的藥物使用對研究的結局沒有影響。近期使用,例如過去30d內的暴露,可將歷史暴露納人考慮,但是其假設是29d前的暴露很重要,而31d 前的暴露卻不重要。

合理時間窗的選擇會根據研究問題以及暴露可能會導致相關結局的生物學機制的不同而不同。例如,歷史藥物暴露不太可能引起現在的超敏反應,而幾個月或者幾年前的藥物暴露也可能增加當前患惡性腫瘤的風險。復雜模型,例如加權累計暴露模型,可以使用歷史暴露靈活建模直至評估風險的時間點。

雖然沒有模型是完美的,研究人員應該考慮和報告如何將歷史暴露納人考慮。對在研究期間暴露于多種研究藥物的患者的處理方式也應該寫明,而且作者會考慮報告他們處理隨時間變化導致混雜的方法。作者也可能需要直接指出消除易感人群或者健康志愿者偏倚的問題。

5.2 描述如何考慮當前和歷史暴露的實例

Movahedi等報告,因對于糖皮質激素(GC)暴露與糖尿病(DM)之間的關聯機制不確定,研究擬合了7個傳統模型,每一個都運用了不同的隨時間變化的糖皮質激素暴露表示方式……模型5和6采用截止到給定時間點前的隨時間變化連續測量的累積劑量,可分別為從去年開始或者從研究入組開始計算時間。模型7為自從隊列人組開始的分類累積劑量,并按照截斷值(基于四分位數)0, 960, 3055, 7300 mg潑尼松(PED量)進行分類。

Larivée等報告,研究目的是為闡述在衛生保健數據庫中,分析首次使用和重新開始使用含屈螺酮合并口服避孕藥(COCs)患者的靜脈栓塞血栓(VTE)發生風險時存在的挑戰……首次用藥的隊列包括了 2002年5月~2015年3月所有16~45歲首次開具含屈螺酮或左炔諾孕酮的COCs處方的女性。重新開始用藥隊列包含未用COCs6個月以上,又重新開始使用的女性。

6. RECORD-PE 規范條目7.1.f

概述和說明用到的對照組。

6.1 解釋

指示混雜在流行病學被認為是“難以處理”的偏倚,因為治療方法的選擇首先取決于特定結局的風險;因此這個條目與藥物流行病學特別相關。這一偏倚可能會導致很強的混雜,也許比由于潛在共同原因而產生關聯的混雜更大。而且,指示偏倚帶來的混雜的程度很難評估,因為基于期望的預后,而這一期望是基于專業衛生人員在治療患者時形成的個人觀點。

選擇合適的對照組是減少由指示癥狀或者因嚴重程度帶來的混雜的關鍵措施。如果沒有對照組,作者應該寫明原因。清楚描述對照組治療的使用和合理性,對評估潛在由指示癥狀或者因嚴重程度帶來的混雜是十分必要的。對照組可能包括對同一指示癥狀的替代藥物暴露、同一種藥物暴露的不同時間窗、歷史使用的比較治療藥物、未暴露時期或者未暴露的個體。

在缺乏隨機化的情況下,混雜因素(由指示癥狀引起) 需要特別注意。因此,研究人員可以使用多個對照組,并且根據關聯估計是否變化來更好地控制混雜因素(如基于陽性對照組的比值比是否會隨著對混雜因素調整而變化),而且這些分析應該在發表的論文中進行報告。

在單臂研究中,或者沒有適當的同期陽性對照組時,可以使用常規收集的醫療衛生數據獲得歷史陽性對照組的數據。這些方法的細節都應清楚地予以報告。

6.2 對照藥物的考慮實例

在評估抗抑郁藥物使用與妊娠/子代結局關聯的研究中,Sujan等處理指示混雜時,采用了與妊娠期無關的暴露。為探討宮內暴露是否與妊娠前后產婦抑郁治療結局存在關聯,將早期妊娠抗抑郁藥的使用與懷孕之前的發放量之間進行了比較,而且對已測量的妊娠相關協變量、父母相關協變量進行了調整。

另外,擬合包含懷孕前發藥和早期妊娠發藥的各自的參數的模型,與有1個參數代表兩次發藥的模型進行比較。父親在妊娠早期抗抑郁藥的發放,可以在進一步研究由家庭產生的混雜作用時,作為陰性對照組。

Filion等報告,主要對照組是合用口服降糖藥接受治療的患者,根據規范推薦,將基于腸促胰島素的藥物用作二線或三線治療,這一對照組的應用, 既可以減少指示征引起的潛在混雜,同時提供了與臨床治療相關的對照組。

7. RECORD-PE 規范條目7.1.g

列出處理研究期間有多次相關藥物暴露個體的方法學步驟。

7.1 解釋

在比較兩種或兩種以上藥物暴露引起的不良反應發生率的隊列研究中,應該對如何處理暴露起始時使用多種藥物個體方法(或者開始用藥物1,緊接著用藥物2的情況)進行詳細描述,使讀者能夠解釋研究發現。因為風險歸因的困難,某些研究根據處方或發藥記錄排除了在隊列入組時使用多種藥物的患者。

如果在隨訪期間經歷過多種治療,最常用的辦法是記錄為刪失。或者,可以采用時間依賴暴露處理多種治療暴露(如從舊的治療轉換到新的治療時),基于發藥記錄,分別記錄每個患者的暴露人時,并采用恰當的方法處理時間依賴混雜(如邊緣結構模型,估計)。應該透明地報告作者所采用的方法,包括如何定義風險歸因模型和滯后期。

7.2 處理多種藥物暴露的實例

Xue等在地諾單抗治療絕經后骨質疏松女性的國際藥物警戒研究中,清楚報告了時間依賴暴露。因為很大比例的患者在使用新的普羅利亞藥物之前,已經使用過雙磷酸鹽治療,因此,如果適用的話,將基于非常少的患者采用“新用藥者設計”來減少于先前治療相關的偏倚。而且,骨質疏松癥患者也會隨時間改變治療,所以選擇開放隊列設計結合“實際接受治療分析(as treated )” 的方法來處理時間依賴的藥物暴露。

Wong等報告,基于年齡在5歲以內、性別和用藥年份,給每個克拉霉素的使用者匹配一名或兩名阿莫西林使用者。兩組均排除在進入觀察期內首次處方抗生素日期前4年內使用過克拉霉素的患者。然而,隨后時間的阿莫西林使用者可以被分到使用克拉霉素組。觀察期開始于首次抗生素處方的日期(標簽日期),結束于最早出現結局、死亡、后來交換使用阿莫西林或克拉霉素的日期,或者研究結束的日期(2012年12月31日)。



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