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【盤點】2019年度J Clin Oncol雜志匯總(七)

2019-6-18 作者:shaosai   來源:MedSci原創 我要評論0
Tags: J  Clin  Oncol  

JCO:來那度胺和阿扎胞苷組合:干細胞移植后急性髓細胞白血病復發患者的新型搶救療法

至今為止,同種異體干細胞移植(allo-SCT)治療急性髓性白血病(AML)和骨髓增生異常(MDS)后復發患者的搶救選擇仍然有限,臨床急需新的治療策略。

來那度胺(LEN)和阿扎胞苷(AZA)在AML中具有顯著的抗腫瘤活性。移植后LEN的施用與移植物抗宿主病(GVHD)相關,但已有的研究顯示,AZA在小鼠移植模型中可以改善GVHD。

因此,研究人員檢查了LEN / AZA聯合給藥在移植后復發患者中的耐受性和活性。

allo-SCT治療AML(n = 24)或MDS(n = 5)后復發的29例患者接受連續AZA(75 mg / m2,連續7天)治療,隨后在第10至30天逐步增加LEN劑量。劑量分配和最大耐受劑量(MTD)估計由改進的貝葉斯連續重評估方法(CRM)指導。

結果顯示,順序AZA和LEN治療耐受性良好。將移植后LEN與AZA組合的MTD測定為每天25mg。 3名患者發展為2至4級GVHD。沒有與GVHD相關的死亡率。 15例(47%)患者中有7例在LEN / AZA治療后獲得了重要的臨床反應。 CD8 T細胞在復發時表現出干擾素-γ/腫瘤壞死因子-α產生受損,在LEN / AZA給藥期間沒有逆轉。

因此,研究人員得出結論,LEN可以在同種異體移植后與AZA一起安全施用,并且這種組合證實了治療復發的AML / MDS的臨床活性,而沒有逆轉T細胞衰竭的生物學特征。使用CRM模型提高了MTD評估的效率,并提供了額外的靈活性。聯合LEN / AZA療法代表了同種異體移植后復發患者的一種新型和主動的搶救療法。


JCO:卡鉑和紫杉醇對未知原發癌患者的部位特異性治療:II期臨床試驗

盡管基因表達譜是一種有前景的診斷技術,可以用于確定原發部位未知癌癥(CUP)患者的起源組織,但是與經驗化療相比,沒有臨床試驗評估該方法指導的位點特異性治療的效果。因此,研究人員進行了一項隨機研究,在先前未治療的CUP患者中評估此類部位特異性治療與經驗化療相比是否能改善預后。

研究人員通過微陣列分析進行全面的基因表達譜分析,并建立算法,用于預測腫瘤起源。 CUP患者被隨機分配(1:1)接受標準部位特異性治療或經驗性紫杉醇和卡鉑(PC)治療。主要終點是1年生存率。

130名患者被隨機分配并具有足夠的活檢組織用于分子分析。研究人員分別對50位和51位患者運用了位點特異性治療和經驗性PC治療,并進行了功效分析。

最常見的癌癥類型是胰腺癌(21%),癌(21%)和淋巴瘤(20%)。位點特異性治療和經驗PC的1年生存率分別為44.0%和54.9%(P = .264)。對于位點特異性治療,中位總體和無進展存活分別為9.8和5.1個月,而經驗PC為12.5和4.8個月(P = .896和.550)。比起反應較低的腫瘤,中位總生存期(16.7 v 10.6個月; P = .116)和無進展生存期(5.5 v 3.9個月; P = .018)對于預測的反應性較高的腫瘤類型更好。

因此,與經驗PC相比,基于微陣列分析的位點特異性治療并未導致1年生存率顯著改善,盡管對原始部位的預測似乎具有一定的預后價值。


JCO:多發性骨髓瘤的自體移植,鞏固和維持治療

單循環馬法蘭200 mg/m2和自體造血細胞移植(AHCT)以及來那度胺(len)維持治療可改善符合移植標準的多發性骨髓瘤(MM)患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

最近,研究人員設計了一項前瞻性,隨機,III期研究,通過比較AHCT,串聯AHCT(AHCT / AHCT),AHCT以及隨后的4個len,bortezomib和地塞米松(RVD; AHCT RVD)周期,測試其他干預措施以改善PFS。

在開始治療后12個月內有癥狀,且70歲或以下無進展的MM患者被隨機分配到AHCT / AHCT len(n = 247),AHCT RVD len(n = 254)或AHCT len (n = 257)組。該實驗的主要終點是38個月的PFS。

研究人群的中位年齡為56歲(范圍為20至70歲); 24%的患者患有高風險MM,73%的患者采用三聯藥物治療作為初始治療,18%的患者在入組時具有完全反應。

AHCT / AHCT len的38個月PFS率為58.5%(95%CI,51.7%至64.6%),AHCT RVD len為57.8%(95%CI,51.4%至63.7%),AHCT len為53.9% (95%CI,47.4%至60%)。對于AHCT / AHCT len,AHCT RVD len和AHCT len,OS率為81.8%(95%CI,76.2%至86.2%),85.4%(95%CI,80.4%至89.3%),和83.7%(95%CI,78.4%至87.8%),1年的完整反應率分別為50.5%(n = 192),58.4%(n = 209)和47.1%(n = 208)。各治療組的毒性特征和第二原發性惡性腫瘤的發展相似。

因此,第二次AHCT或RVD合并作為AHCT后干預措施,對符合移植標準的MM患者進行前期治療并未改善PFS或OS。單個AHCT和len應該仍然是該人群的標準療法。


JCO:MET擴增是EGFR受體突變非小細胞肺癌患者TKI耐藥的關鍵因素

MET活化已被認為是表皮生長因子受體(EGFR)突變非小細胞肺癌NSCLC)的致癌驅動因子,可介導對EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的原發性和繼發性耐藥。JCO近期發表了一篇文章,MET拷貝數累積(CNG)在未接受過治療的轉移性EGFR突變陽性NSCLC患者中的臨床意義。

作者在200例未接受過治療的轉移性EGFR突變陽性NSCLC患者中進行MET熒光原位雜交檢測。MET-high定義為CNG大于或等于5。通過Kaplan-Meier方法估計MET- high和-low的患者的EGFR TKI的治療失敗時間(TTF)。在13例早期切除的EGFR -mutant陽性NSCLC中進行進行單核苷酸多態性芯片分析,研究MET CNG的瘤內異質性。研究結果表明,轉移性隊列的200例患者中有52例(26%)診斷為MET-high。MET- high和MET-low的中位TTF分別為12.2個月和13.1個月,反應率無顯著差異。6名接受進展后活檢的MET- high 患者中有3名中觀察到MET的喪失,與在早期腫瘤中觀察到的MET CNG的瘤內異質性顯著一致。存在MET擴增的患者中觀察到對EGFR TKI的次優應答。

文章最后認為,盡管高達26%的未接受過TKI治療的EGFR突變陽性NSCLC存在高MET CNG,但這并未顯著影響對TKI的反應,除了被鑒定為MET-擴增的患者。


JCO:tamoxifen的藥物遺傳學與代謝

tamoxifen被廣泛用作早期乳腺癌患者的輔助治療。有推測認為endoxifen(他莫昔芬的活性代謝物)的濃度比CYP2D6基因型更能預測他莫昔芬的療效。在一項回顧性研究中,endoxifen的療效閾值確定為5.9 ng / mL,但缺乏前瞻性研究的確認。JCO近期發表了一篇文章,研究endoxifen濃度和CYP2D6基因型與接受tamoxifen治療的早期乳腺癌患者的臨床結局之間的聯系。

2008年2月至2010年12月,研究納入接受tamoxifen輔助治療的乳腺癌患者。收集血液樣本檢測CYP2D6基因分型和endoxifen濃度。endoxifen濃度作為連續變量進行分析。利用Cox回歸模型分析endoxifen濃度和CYP2D6基因型與無復發生存期的關系。研究最終納入667名絕經前和絕經后患者,入組前接受tamoxifen治療的中位時間為0.37年。endoxifen濃度和無復發生存之間未發現相關性。此外,使用5.9 ng / mL作為閾值也未改變這些結果。CYP2D6基因型與無復發生存之間也未發現相關性。

文章最后認為,這項前瞻性臨床研究表明,接受輔助tamoxifen治療的早期乳腺癌患者的endoxifen濃度或CYP2D6基因型與臨床結局無關。


JCO:氟嘧啶、伊立替康和貝伐珠單抗序貫治療vs初始三藥聯合用于轉移性直腸癌孰優孰劣?

在轉移性直腸癌患者的初始治療中,氟嘧啶、伊立替康和貝伐珠單抗,這三種藥物應該序貫增藥,還是初始就三藥聯合?哪個才是最優治療策略?Journal of Oncology發表的一項研究顯示,序貫增藥相比于初始三藥聯合,非劣效性未得到證實。

研究背景

在貝伐珠單抗問世之前,有研究曾評價過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康這三種藥物以序貫增藥療法治療轉移性結直腸癌,結果發現與初始三藥聯合方案相比患者總生存并不差。血管內皮生長因子抗體貝伐珠單抗問世之后,多項研究證實其與化療聯合用于轉移性結直腸癌能延長無進展生存期(PFS)和總生存期(OS),提示該藥或許也可以作為序貫增藥療法的組成部分。非劣效性對照研究XELAVIRI,試圖探索在未經治療的轉移性結直腸癌患者中,哪種方案才是一線最佳治療策略。

研究方法

主要入組標準為:年齡≥18歲,ECOG 0~1分,IV期,組織學確診為結直腸癌,器官功能良好,腫瘤不可切除或患者不愿手術,≥1個可測量病灶。分層因素包括:白細胞(8,000/μL vs 8,000/μL),堿性磷酸酶 (<300 U/L vs ≥300 U/L) ,先前有無輔助治療。

主要療效終點為至治療策略失敗時間(TFS),定義為從隨機分組到含伊立替康方案治療失敗的時間。取90% CI,單側α水平設為0.05,非劣效性界值設為0.8。如果序貫療法相比于初始三藥療法的TFS的非劣效性得到證明,則通過比較TFS期間有癥狀的毒性反應來確定哪個治療策略更優。次要終點為各分子型亞組的療效指標,以及安全性和耐受性。

共421例患者入組,隨機分配至A組(212例)或B組(209例)。中位年齡分別為71歲和69歲。最初的研究方案為以卡培他濱為主的CAPIRI方案(卡培他濱 伊立替康),后來因越來越多的證據顯示貝伐珠單抗聯合CAPIRI與聯合FOLFIRI(氟尿嘧啶 伊立替康)的療效相當,后來方案修改為以靜脈滴注氟尿嘧啶和卡培他濱為主皆可。患者一旦選定卡培他濱或FU,在整個研究治療過程中便不再換藥。

A組治療方案:先給予FP(卡培他濱或氟尿嘧啶) 貝伐珠單抗,第一次進展后,以CAPIRI 貝伐珠單抗或FOLFIRI 貝伐珠單抗方案繼續治療。B組治療方案:初始即給予CAPIRI 貝伐珠單抗或FOLFIRI 貝伐珠單抗治療。

治療至疾病進展、出現不可接受的毒性反應、完全緩解或醫生/患者決定研究治療終止或改變。治療流程見下圖。

研究結果

療效

A組和B組的中位隨訪時間分別為36個月和33個月,中位治療持續時間分別為7.4個月和6.7個月。A組212例患者中,有80例(37.7%)進入增藥階段,其余未進入增藥階段的132例患者中,有68.3%是因為未發生進展。A組在整個研究治療過程中,有63.2%在某個時間點接受了伊立替康治療。B組100%的患者接受了伊立替康治療。

總人群的中位TPS在A組和B組分別為9.6個月和9.9個月,HR為0.86,90% CI為0.73~1.02,超出了預設的非劣效性界值0.8,結果未能證明序貫增藥療法相對于初始聯合療法的TFS具有非劣效性。

亞組分析顯示,初始聯合治療的益處見于RAS/BRAF野生型患者(HR,0.61;90% CI,0.46~0.82;P=0.05),但未見于RAS突變者(HR,1.09;90% CI,0.81~1.46;P=0.58)。采用Cox比例風險回歸模型分析顯示,RAS突變狀態與研究組間有交互作用(P=0.03)。

兩組間中位OS無顯著差異(HR,0.84;95% CI,0.66~1.06;P=0.14)。療效結果見下表。

毒性反應和安全性

計算兩組的毒性反應評分,即每個治療周期有癥狀的(2~5級)不良事件的數學平均數,結果顯示A組的毒性評分優于B組(A組數學平均分0.6,標準差0.7;B組數學平均分0.7,標準差0.7)。與研究相關或不相關的≥3級不良事件在A組為80.7%,B組為77.1%。

研究結論

該項XELAVIRI研究中,序貫增藥療法相比于初始聯合療法的TFS HR為0.73~1.02,超出了預設的非劣效性界值0.8,序貫增藥治療的非劣效性未得到證實。在RAS/BRAF野生型患者中,初始聯合治療明顯更優,HR為0.61(90% CI,0.46~0.82;P=0.05),這似乎也解釋了在總人群中序貫增藥療法未被證明非劣效性的原因;而在RAS突變患者中,序貫增藥治療似乎與初始聯合治療的療效相當,RAS狀態對于治療策略的指導可能是一個重要因素。不良事件發生率兩組間似乎無本質差別,但若僅考慮有癥狀的(≥2級)的不良事件的毒性反應評分,則以序貫治療組更優。


JCO:認知行為療法對乳腺癌治療誘導的更年期癥狀的療效

最近,在患有治療引起的更年期癥狀的乳腺癌幸存者中,研究人員評估了基于互聯網的認知行為療法(iCBT),無論是否有治療師支持,對潮熱和盜汗(HF / NS),更年期癥狀的總體水平(主要結果),睡眠質量,HF / NS頻率,性功能,心理困擾和與健康相關的生活質量的影響。

研究人員將254名乳腺癌幸存者隨機分配到治療師指導或自我管理的iCBT組,或等候名單對照組。為期6周的iCBT計劃包括心理教育,行為監測和認知重組。在基線和治療后10周和24周時進行問卷調查。研究人員使用混合效應模型來比較干預組和對照組隨時間的變化。顯著性設定為P <.01。效果大小(ES)為.20被認為是小的,.50為中等和臨床顯著,和.80為大。

結果顯示,與對照組相比,引導和自我管理的iCBT組報告HF / NS感知影響顯著降低(分別為ES,.63和.56; P <.001),睡眠質量改善(ES,.57和.41;兩者P <.001)。指導組還報告了絕經期癥狀總體水平(ES,.33; P = .003)和NS頻率(ES,.64; P <.001)的顯著改善。在長期隨訪(24周)時,效果仍然顯著,指導組的ES對HF / NS和睡眠質量的感知影響較小,而自我管理組對更年期癥狀總體水平的影響較小。對于熱沖洗頻率,研究人員發現兩個干預組都具有額外的長期影響。

因此,該研究顯示,在有或沒有治療師支持的情況下,iCBT對HF / NS的感知影響和頻率,更年期癥狀的總體水平和睡眠質量具有臨床顯著的有益作用。


JCO:PROSTVAC在轉移性去勢抵抗性前列腺癌中的III期試驗

PROSTVAC是一種基于病毒載體的免疫療法,在II期研究中,與安慰劑相比,接受治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的中位總生存期(OS)延長了8.5個月。最近一項III期研究進一步調查了這些發現。

在該研究中,按前列腺特異性抗原(小于50 ng / mL v 50 ng / mL或更高)和乳酸脫氫酶(小于200 v 200 U / L或更高)分層,患者被隨機分配到PROSTVAC(Arm V; n = 432),PROSTVAC加粒細胞 - 巨噬細胞集落刺激因子(Arm VG; n = 432),或安慰劑(Arm P; n = 433)組。

該研究的主要終點是OS。次要終點是在6個月時無事件的患者存活(AWE) - 即放射學進展,疼痛進展,化療開始或死亡 - 和安全性。

研究設計是PROSTVAC(Arm V或Arm VG)與Arm P的優勢試驗。計劃進行三項中期分析。

在第三次中期分析中,滿足了無效的標準,并盡早停止了試驗。積極治療均未對中位OS產生影響(第V組,34.4個月;風險比,1.01; 95%CI,0.84至1.20; P = .47; Arm VG,33.2個月;風險比,1.02; 95%CI,0.86至1.22; P = .59;手臂P,34.3個月)。同樣,6個月的AWE相似(Arm V,29.4%;優勢比,0.96; 95%CI,0.71-1.29; Arm VG,28.0%;優勢比,0.89; 95%CI,0.66-1.20;安慰劑,30.3 %)。

治療組和安慰劑組的不良事件相似,最常見的是注射部位反應(62%至72%)和疲勞(21%至24%)。心律失常是最常見的心臟相關事件(1.4%至3.5%)。沒有心肌炎或心包炎的報告。所有患者中發生嚴重的治療相關事件的比例不到1%。

因此,盡管PROSTVAC安全且耐受性良好,但它對轉移性去勢抵抗性前列腺癌的OS或AWE沒有影響。目前正在臨床試驗中探索聯合療法。


JCO:結直腸癌,肺癌和乳腺癌老年幸存者中阿片類藥物使用的趨勢

已有的研究顯示,癌癥幸存者可能會有阿片類藥物相關危害增加的風險。但是,至今為止,自診斷以來患者使用阿片類藥物的趨勢未知。

最近,研究人員使用來自SEER和Medicare的數據,進行了多級邏輯回歸分析,以比較2008年至2013年間診斷出的結直腸癌,肺癌和乳腺癌的幸存者中慢性(≥90天)阿片類藥物的使用情況,這些幸存者沒有阿片類藥物使用史,對照組為匹配的非癌癥人群。

在長期使用的病例和對照組中,研究人員比較了高劑量阿片類藥物的使用率(平均每天≥90嗎啡毫克當量)。

該研究包括了46,789名幸存者和138,136名非癌癥對照者。在指數日期(幸存者的診斷日期)后的第一年,結直腸癌和肺癌幸存者的長期使用超過對照組的長期使用(結直腸癌:優勢比,1.34; 95%CI,1.22至1.47;肺癌:優勢比, 2.55; 95%CI,2.34至2.77)。在指數日期之后,幸存者和對照組之間長期使用的差異每年都在下降。

在指數日期之后,每年乳腺癌幸存者的慢性使用率低于對照組。

長期使用的幸存者在最初3至5年內比長期使用的對照更可能具有高日劑量。

因此,該研究顯示,在三大癌癥幸存者群體中,慢性阿片類藥物的使用因癌癥而異。然而,在確診后6年,幸存者不再比對照更有可能成為慢性使用人群。在癌癥治療期間和之后適當的疼痛管理策略應考慮與慢性大劑量阿片類藥物使用相關的風險。



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