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【盤點】2019年度J Clin Oncol雜志匯總(八)

2019-6-18 作者:shaosai   來源:MedSci原創 我要評論0
Tags: 腫瘤  肺癌  膀胱癌  

JCO:惡性胸膜間皮瘤患者預防性照射:開放標簽,多中心,III期隨機臨床試驗

診斷或治療后,惡性胸膜間皮瘤(MPM)患者對胸壁進行預防性放射治療已成為整個歐洲的一種普遍做法,但是這種治療的療效尚不確定。在最近的一項研究中,研究人員嘗試確定預防性放療在降低MPM手術后胸壁轉移(CWM)發生率方面的效果。

在進行胸壁手術后,MPM患者被隨機分配到接受預防性放療(在手術后42天內)或不進行放療的組。胸廓切開術,穿刺活檢和留置胸膜導管患者被排除在外。預防性放療以21Gy的劑量連續三個工作日以三個部分遞送,使用適于最大化從皮膚表面到胸膜的管道覆蓋的單個電子場。

該試驗的主要結果是隨機分配后6個月內CWM的發生率,在意向治療人群中進行評估。分層因素包括上皮樣組織學和給予化療的意圖。

結果顯示,2012年7月30日至2015年12月12日期間,研究人員從54個中心招募了375名患者,其被隨機分配接受預防性放療(n = 186)或無預防性放療(n = 189)。參與者在基線時匹配良好。

預防性放療組與無放療組之間6個月CWM發生率無顯著差異(分別為[%]:6 [3.2] v 10 [5.3];優勢比為0.60; 95%CI,0.17到1.86; P = .44)。皮膚毒性是預防性放療組中最常見的放療相關不良事件,96名患者(51.6%)出現1級放射性皮炎; 19名(10.2%)患者和1名(0.5%)患者分別遭受2級和3級放射性皮炎。

因此,對于MPM患者,常規使用預防性照射對胸壁手術部位沒有作用。


JCO:低劑量他莫昔芬預防乳腺上皮內瘤變復發:隨機安慰劑對照試驗

他莫昔芬以20 mg/d的劑量給藥5年,對乳腺癌的治療和預防有效,但毒性限制了其廣泛使用。生物標志物試驗顯示,在減少乳腺癌增殖中,5mg / d的效果不低于20mg / d。

因此,研究人員提出假設,較短時間給予較低劑量可有效預防乳腺上皮內瘤變復發,但毒性低于標準劑量。

研究人員對患有激素敏感或未知乳腺上皮內瘤變的女性(包括非典型導管增生和原位小葉或導管癌)進行了一項多中心隨機試驗,其中包括他莫昔芬,5 mg / d,或安慰劑治療3年。主要終點是浸潤性乳腺癌或原位導管癌的發病率。

該研究包括了500名75歲或以下的女性。中位隨訪5.1年(四分位數間距3.9-6.3年)后,他莫昔芬治療組有14例腫瘤事件,而安慰劑組有28例(11.6 v 23.9 / 1000人年;危險比,0.48;;95%CI,0.26至0.92;P = .02)。

他莫昔芬使對側乳房事件減少75%(3個vs 12個事件;風險比,0.25; 95%CI,0.07至0.88;P = .02)。

除了使用他莫昔芬的每日潮熱頻率略有增加外,患者報告的結果在兩組之間沒有差異(P = .02)。他莫昔芬有12例嚴重不良事件,安慰劑組有16例,其中他莫昔芬組的1例為深靜脈血栓形成,1例為子宮內膜癌,安慰劑組為1例肺栓塞。

因此,使用5mg / d的他莫昔芬3年可以在有限的毒性范圍內,使乳腺上皮內瘤變復發減半,這為這些疾病提供了新的治療選擇。


J clin oncol:ASCO臨床實踐指南:Ⅲ期結腸癌含奧沙利鉑輔助化療,3個月 or 6個月?

國際輔助化療持續時間評估協作(IDEA)研究結果公布后,Ⅲ期結腸癌輔助化療的格局風云突變,含奧沙利鉑化療的最佳時間到底是3個月還是6個月?美國臨床腫瘤學會(ASCO)召集了專家小組,對完全切除的Ⅲ期結腸癌患者進行氟嘧啶和奧沙利鉑輔助化療的相關研究進行了系統回顧,并結合IDEA研究這一新證據,對復發風險高或低的Ⅲ期結腸癌患者化療持續時間予以推薦。

背景

Ⅲ期結腸癌患者的主要治療選擇是有療效的切除術;然而,僅通過手術,復發率可高達50%~80%。對于復發風險高的患者,推薦輔助化療以提高總體生存率。早期研究證實了單藥化療與單純手術相比的益處。隨后,MOSAIC等Ⅲ期隨機研究結果顯示,與氟尿嘧啶+亞葉酸鈣比較,氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑(FOLFOX4)可顯著提高無病生存期(DFS)和總生存時間,基于此,以奧沙利鉑為基礎的聯合化療成為標準。含奧沙利鉑化療的標準治療時間為6個月,這與既往研究所用的時間一致。奧沙利鉑化療的一個潛在副作用是外周感覺神經毒性,可能是嚴重的和/或永久性的,隨著奧沙利鉑劑量和療程的增加,這種風險變得更大。以往一些單藥治療的分析表明,較短的治療時間與較長的治療時間具有相同的生存優勢,同時降低了外周神經毒性的發生率。最近公布的IDEA研究數據,比較了以氟嘧啶和奧沙利鉑為基礎的化療不同持續時間的DFS和不良事件發生率。該指南結合這一新的證據,為復發風險高或低的Ⅲ期結腸癌患者提供了化療持續時間的建議。

推薦

對于接受含奧沙利鉑化療的Ⅲ期結腸癌切除患者:

推薦1:對于高危(T4和/或N2)Ⅲ期結腸癌切除患者,推薦含奧沙利鉑輔助化療6個月。(類型,循證;利大于弊;證據質量,中等;推薦強度,中等)。

推薦2:對于Ⅲ期結腸癌切除的低風險患者(T1、T2或T3和N1),在與患者討論治療方案相關的潛在獲益和危害風險(表1)后,推薦含奧沙利鉑輔助化療,為期3個月或6個月。(類型,循證;利大于弊;證據質量,中等;推薦強度,中等)。

推薦3:考慮到患者的腫瘤特征、手術切除的完整性、檢查的淋巴結數目、合并癥、功能狀態、體力狀態、價值觀、選擇權、診斷年齡、預期壽命、長期治療的潛在風險年數,包括討論與治療持續時間相關的潛在獲益和危害風險,在Ⅲ期結腸癌切除患者的含奧沙利鉑化療時間應采用共同決策方法。(類型,基于共識;益處大于危害;推薦強度,強烈)。

證據基礎

IDEA關鍵證據總結(n=12834):

使用預先設定的閾值,3個月與6個月的含奧沙利鉑的化療相比,不能證明無病生存率(DFS)的非劣效性,因此,盡管有可能減少不良事件,但該指南不推薦所有患者接受3個月的含奧沙利鉑化療。

雙藥化療3個月與6個月相比,治療后1個月的所有3~4級不良事件和3~4級外周神經毒性的相對風險顯著降低。

基于復發風險探索性亞組分析:

在IDEA(T4和/或N2)定義的高風險組中,雙藥化療6個月與3個月相比,DFS明顯改善。

在低風險組(T1~T3,N1)中,DFS在3個月與6個月的雙藥化療時間無明顯差異。

基于奧沙利鉑類化療類型預先指定的亞組分析:

卡培他濱聯合奧沙利鉑(CAPOX)治療3個月的DFS非劣效于6個月的。

使用氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑治療(FOLFOX)的患者,3個月的DFS劣效于6個月的。


JCO:癌癥幸存女童的乳腺癌患病情況

為了驗證假設兒童癌癥幸存者隨后的蒽環類相關的乳腺癌風險由TP53突變相關的基因 - 環境相互作用介導,研究人員在St Jude Lifetime隊列中測試了治療/遺傳風險,以及篩查乳腺癌的影響。

在該研究中,女性參與者接受了基于風險的評估,事先的健康事件驗證,胸部放射劑量測定和全基因組測序。研究人員審查了乳房活檢報告。研究亞組(n = 139)進行乳房磁共振成像和乳房X線照相術。

多變量回歸用于計算風險比(HRs)和95%CI。

結果顯示,在1,467名女性中,56名患者發生了68例乳腺癌,中位年齡為38.6歲(范圍為24.5至53.0)歲。 35歲時的累積發生率為1%(無胸部放射)和8%(胸部放射≥10Gy)。在調整后的模型中,乳腺癌與20 Gy或更多的胸部放射(HR,7.6; 95%CI,2.9至20.4),以及蒽環類暴露(1至249 mg / m2:HR,2.6; 95% CI, 1.1 到6.2;≥250mg/ m 2:HR,13.4, 95%CI,5.5至32.5),具有乳腺癌易感基因突變(HR,23.0; 95%CI,7.3至72.2)相關。

在不包括癌癥易感基因突變,胸部輻射10 Gy或更高,或兩者兼有的幸存者的統計中,蒽環類抗生素250 mg / m2或更高仍然與乳腺癌風險增加顯著相關。

乳房X線照相術的敏感性/特異性為53.8%/ 96.3%,磁共振成像為69.2%/ 91.4%,雙重成像為85.8%/ 99.7%。與體格檢查結果相比,通過成像和/或預防性乳房切除術檢測到的乳腺癌,更可能是原位癌,更小,沒有淋巴結參與,并且更可能在沒有化療的情況下進行治療。

因此,較高劑量的蒽環霉素與乳腺癌風險增加有關,而與已知癌癥易感基因的突變無關。通過監測成像確定的乳腺癌可能不需要通過化療治療,而不是通過身體檢查發現的乳腺癌。


JCO:局部鞏固療法與維持治療或觀察對低變應性非小細胞肺癌患者的效果

之前發表的研究結果報道,局部鞏固治療(LCT)與放射治療或手術配合可以改善無轉移生存(PFS),并延遲一線治療后沒有進展的低轉移性非小細胞肺癌NSCLC)患者新疾病的發生。

最近,研究人員進一步檢測了長期總體生存(OS)結果以及額外的次要終點。

這項多中心,隨機,II期試驗納入了IV期NSCLC患者,其具有3種或更少的轉移,并且在一線全身治療后3個月或更長時間沒有進展。

患者被隨機分配(1:1)到維持治療或觀察(MT / O)組,或所有活性疾病部位的LCT組。主要終點是PFS,次要終點是OS,毒性和新病變的出現。

所有分析均為雙側,P值小于0.1被認為是顯著的。

數據安全和監測委員會建議在49名患者被隨機分配后進行早期試驗關閉,因為LCT組有顯著的PFS益處。更新后的中位隨訪時間為38.8個月(范圍,28.3至61.4個月),PFS益處持久(中位數,14.2個月[95%CI,7.4至23.1個月],LCT v 4.4個月[95%CI, 2.2至8.3個月] MT / O; P = .022)。

研究人員還發現了LCT組的OS益處(中位數為41.2個月[95%CI,18.9個月到未達到],LCT;17.0個月[95%CI,10.1~39.8個月],MT / O; P = .017 )。沒有觀察到額外的3級或更高的毒性。 LCT組進展后存活時間較長(LCT組為37.6個月,MT / O組為9.4個月; P = .034)。在MT / O組中經歷進展的20名患者中,9名在進展后接受所有病變的LCT,并且中位OS為17個月(95%CI,未達到7.8個月)。

因此,對于在一線全身治療后沒有進展的低轉移性NSCLC患者,LCT相對于MT / O延長了PFS和OS。


JCO:利用無血漿細胞DNA進行膀胱癌的早期檢測

用于早期檢測復發和監測治療功效的新型敏感方法可能對膀胱癌患者的風險分層,治療和最終結果產生巨大影響。

最近,研究人員討論了膀胱切除術前和化療期間,無細胞DNA超深度測序對預后和預測的影響。

該研究納入了68例局部晚期膀胱癌患者。通過全外顯子組測序鑒定的患者特異性體細胞突變用于通過超深度測序(中位數,105,000x)血漿DNA來評估循環腫瘤DNA(ctDNA)。研究人員在診斷,化療期間,膀胱切除術前和監測期間采集血漿樣品(n = 656),并對腫瘤亞型和免疫特征進行表達譜分析。

在化療前的診斷中,ctDNA的存在是高度預后的(風險比,29.1; P = .001)。膀胱切除術后,ctDNA分析正確識別疾病監測期間所有轉移復發患者(100%敏感性,98%特異性)。觀察到96天的射線照相成像的中值前置時間。

此外,對于高危患者(治療前或治療期間ctDNA陽性),化療期間ctDNA的動態變化與疾病復發有關(P = .023),而病理性下降則不然。以腫瘤為中心的生物標志物分析顯示,突變過程(特征5)與病理性下降相關(P = .024);然而,沒有觀察到腫瘤亞型,DNA損傷應答突變和其他生物標志物的顯著相關性。

該結果表明,與其他可用方法相比,ctDNA分析與治療效果更好地相關。

因此,利用ctDNA評估早期風險分層,治療監測和膀胱癌早期復發檢測是可行的,并為評估早期治療干預的臨床研究提供了基礎。


JCO:小兒腦腫瘤患者耳毒性的認知意義

已有的研究顯示,感覺神經性聽力損失(SNHL)與胚胎腦腫瘤兒童的智力和學業下降有關。

最近的一項研究通過檢查可能導致治療相關耳毒性兒童閱讀困難的核心神經認知過程,擴展了現有研究。

260名3至21歲的兒童和年輕人(平均9.15歲)的前瞻性收集的,連續的神經心理學和聽力學數據被包括在該多地點研究和治療方案中,其中包括手術,風險適應性顱腦照射(平均風險,n =使用線性混合模型分析186;高風險,n = 74)和化療。

參與者在基線和診斷后長達5年進行評估,并根據SNHL的程度進行分組。包括196名完整聽力或輕度至中度SNHL(Chang 0,1a,1b或2a),和64名嚴重SNHL(Chang級2b或更高)的兒童。

研究人員分析了針對閱讀結果(例如,電話,流利,理解)和貢獻認知過程(例如,工作記憶,處理速度)的八個神經認知變量的表現。

結果顯示,與正常或輕度至中度SNHL(P≤0.05)的兒童相比,嚴重SNHL的參與者在所有變量上的表現明顯更差,除了評估聲音和工作記憶意識的任務。控制在診斷和適應風險的顱腦照射劑量的年齡后,嚴重SNHL兒童的以下四個變量的表現仍然顯著降低:音素技能,語音解碼,閱讀理解和信息處理速度(P≤0.05)。

因此,患有嚴重SNHL的兒童隨著時間推移表現出更大的閱讀困難。具體來說,他們似乎最掙扎于語音技能和處理速度,這會影響閱讀理解等高級技能。


J Clin Oncol:局部晚期肺癌新希望——JCO發表CTONG 1103靶向-手術-靶向多中心研究成果

由于IIIA期肺癌異質性廣泛并且預后相對較差,其治療具有一定的復雜性和挑戰性。IIIAN2為IIIA期肺癌的一種,包括IIIA1、IIIA2、IIIA3和IIIA4,其治療方式差異顯著。而IIIA3為潛在可切除的患者,治療方式以新輔助治療+手術為主。新輔助治療的目的主要是消除微轉移灶,降期,提高R0切除率以及判斷患者對藥物的敏感性等。EGFR-TKI治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)療效卓越,但EGFR-TKI在可手術NSCLC新輔助治療的地位尚不明確。由廣東省人民醫院吳一龍和鐘文昭教授牽頭進行的全國多中心隨機對照II期臨床研究EMERGING(CTONG1103),旨在對比厄洛替尼和傳統含鉑雙藥作為IIIAN2期NSCLC新輔助治療的療效及安全性。研究結果首次在2018年ESMO大會發布。

吳一龍腫瘤學教授、博士生導師,IASLC杰出科學獎獲得者,廣東省人民醫院(GGH)終身主任,廣東省肺癌研究所(GLCI)名譽所長,廣東省肺癌轉化醫學重點實驗室主任,吳階平基金會腫瘤醫學部會長,中國臨床腫瘤學會(CSCO)前任理事長,中國醫師協會精準醫學專委會副主任委員,廣東省臨床試驗協會(GACT)會長,中國胸部腫瘤協作組(CTONG)主席,國際肺癌研究會(IASLC)理事會(BOD)核心成員,歐洲腫瘤學會(ESMO)中國區總代表 。

鐘文昭教授,廣東省肺癌研究所副所長,主任醫師,博士生導師,中國臨床腫瘤學會青委副主委,肺癌組長,中華醫學會-腫瘤早診早治副組長,J Thorac Oncol(IF 10.3)雜志associate editor。

背景

IIIA N2期肺癌是異質性很強、高度復雜的腫瘤,目前可選的治療模式有以下幾種:首先,要考慮是否能手術。如果可手術,則考慮術前或術后的輔助化療、輔助靶向治療以及輔助免疫治療。其次,關于“術后是否要進行放療”的也是存在爭論的。因此,這是一類非常復雜的疾病,如何選擇治療方案是目前面臨的挑戰。

EGFR-TKI對比化療用于EGFR突變的晚期NSCLC一線治療,可以顯著延長無進展生存(PFS)。前期一些探索性研究發現,EGFR-TKI用于EGFR突變患者新輔助/輔助治療可能可以帶來獲益,如ADJUVANT研究顯示,吉非替尼對比長春瑞濱順鉑用于完全性切除術后II~IIIA(N1~2)患者的輔助治療,顯著延長患者的無病生存(DFS)。EVEN研究也發現厄洛替尼對比化療用于IIIA期患者輔助治療,可以提高3年DFS率(54% vs 20%)。一些個案報道和小規模的非隨機對照研究提示,EGFR-TKI用于可切除NSCLC新輔助治療,可以取得一定的療效。目前,已經有一些單臂研究證實了厄洛替尼用于IIIAN2患者新輔助治療的療效。

方法

EMERGING(CTONG1103)是一項全國多中心隨機對照研究,對比厄洛替尼和傳統含鉑雙藥作為IIIA/N2期NSCLC新輔助治療的療效及安全性。研究自2011年12月起至2017年12月入組結束,歷時6年時間(因研究環節多,故進展緩慢:潛在可切除N2(即IIIA3,是由胸外科醫生、放射科醫生以及腫瘤學家共同評估的,淋巴結短徑小于3cm、無融合或固定淋巴結、無淋巴結包膜侵犯)——PET排除遠處轉移——MRI排除腦轉移——N2盡可能獲取病理診斷——送檢艾德中心實驗室標本ARMS檢測陽性——患者知情并簽字隨機,來自17個中心共計386名患者進行了篩選,最終入組人數72人(樣本量考量基于把CHEST研究中術前新輔助GC方案化療有效率從36%提高至70%),隨機分配至新輔助/輔助厄洛替尼(42天新輔助+1年輔助),和新輔助/輔助傳統化療組(2周期新輔助+2周期輔助),誘導治療后外科醫生評估技術上可切除患者接受手術。分層因素包括淋巴結狀態、組織學類型、吸煙史和性別。主要終點是客觀緩解率(ORR)。次要終點包括病理淋巴結降期率、病理完全緩解(pCR)、PFS、3年和5年總生存(OS)率、安全性和耐受性。

結果

72例入組患者中,厄洛替尼組和GC化療組分別為37例和35例。入組患者主要為女性(74%)、非吸煙人群(83%)和腺癌(90%)。EGFR exon19del和L858R突變的患者分別占53%和47%。大多數患者為T2(厄洛替尼組占43.2%;GC化療組占57.1%)。厄洛替尼組新輔助治療的中位時間分別為42天;GC化療組中32例(91.4%)的患者完成了2個周期新輔助化療。

療效分析

研究未達到主要終點,厄洛替尼對比GC化療,并沒有顯著提高ORR,兩組新輔助治療的的ORR分別為54.15 vs 34.3%(P=0.092),新輔助治療后的療效瀑布。

在新輔助治療后,厄洛替尼組和GC化療組分別有31例和24例患者接受手術。R0切除和淋巴結降期的患者比例,兩組分別為73%和10.8% vs 63%和2.9%。厄洛替尼組有2例患者接受全肺切除。55例患者的外科切除標本可以進行pCR評估。兩組均未觀察到取得pCR的患者。后續對54例可評估標本進行主要病理緩解(MPR,即殘留存活腫瘤細胞<10%),結果顯示,中位殘留存活細胞比例,新輔助厄洛替尼組和GC化療組分別為45%和51%,兩組分別有9.7%(3/31例)和0%(0/23例)患者取得MPR。術后接受輔助治療的患者,兩組分別為28例(75.7%)和22例(62.9%);厄洛替尼(64.9%)和GC化療(51.4%)是最常用的輔助方案。厄洛替尼的中位輔助治療時間為12個月,GC化療組中大多數患者(62.9%)接受了2個周期GC化療。

截至2018年11月9日,61例(84.9%)患者達到PFS終點,38例(52.8%)患者達到OS終點。PFS的中位隨訪時間為14.1個月,厄洛替尼對比GC化療組,可以顯著延長PFS,兩組的mPFS分別為21.5 vs 11.4個月(HR 0.39;95%CI 0.23~0.67;P<0.001)。GC化療組中,19例(54.8%)患者在疾病進展后接受了EGFR TKI治療。OS的中位隨訪時間為32.5個月,目前兩組的OS無顯著差異,中位OS分別為45.8 vs 39.2個月(HR 0.77;95%CI 0.41~1.45),P=0.417。在分層log-rank檢驗中,調整了年齡、性別、吸煙狀態、N2類型和EGFR突變類型,發現厄洛替尼組的PFS仍顯著長于GC化療組。

安全性分析

60例(84.5%)患者出現不良事件(AE),其中新輔助/輔助治療階段,3度或以上的不良事件發生率為29.6%(21例)。因為AE導致劑量調整的患者比例,GC組(n=6,17.6%)高于厄洛替尼組(n=1,2.7%)。

結論和討論

CTONG 1103研究證實,新輔助厄洛替尼對比GC化療,ORR在數值上更高,但與GC對比無顯著差異。研究未達到主要終點,但達到次要終點。在IIIAN2型EGFR突變的NSCLC中,接受新輔助厄洛替尼對比GC化療,可以取得顯著更長的PFS。

專家點評

CTONG1103的研究結果首次在2018年ESMO大會報道,香港中文大學莫樹錦教授點評道:“這是首個證實EGFR-TKI在新輔助和輔助階段的應用,能夠帶來,包括腫瘤應答,手術切除率,病理緩解等多個指標改善的隨機對照研究。需要指出的是,盡管EGFR-TKI對比化療有顯著的差異,但總體而言,我們看到的新輔助階段TKI 的獲益并未達到預期。比如,客觀緩解率54.1%,低于我們在IV期NSCLC中看到的70%,并且只有13%患者達到了Major pathologic response。這其中的原因我們目前尚不清楚,但是需要考慮再術前僅僅給與42天的TKI治療是否是足夠的。總體而言,這項重要研究為臨床考慮新輔助EGFR-TKI治療提供了理論依據。



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